La sclérose latérale amyotrophique (dite aussi maladie de Charcot) est une maladie incurable qui provoque une faiblesse musculaire dans tout le corps, rendant les mouvements et la respiration de plus en plus difficiles jusqu'au décès. La maladie commence souvent par un problème apparemment musculaire dans le pouce ou le mollet et cette faiblesse s'étend progressivement au reste des muscles du corps que l'on contrôle consciemment (muscles dit "squelettiques").
On a trouvé de multiples causes génétiques à la SLA dite familiale, mais celle-ci ne représente qu'un faible pourcentage de l'ensemble des cas. Par contre dans la plupart des cas on trouve dans les cytoplasme des neurones moteurs, des amas d'une protéine nommée TDP-43. Ces amas souvent comporte seulement des fragments de cette protéine qui de plus est dépliée, c'est à dire non fonctionnelle.
On ne sait pas si TDP-43, qui est indispensable à la survie, est une cause de la maladie ou une conséquence d'événements tels qu'une infection virale. De tels interrogations existent aussi dans le cas de la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson.
Ce qui est sur c'est que les mutations de cette protéine sont souvent délétères, ce qui n'étonnera personne, et qu'un surcroît ou un défaut de TDP-43 est lui aussi délétère.
Une autre controverse concerne aussi le sens de propagation de la maladie, se propage t-elle depuis les extrémitées vers le cerveau (ce qui correspond à l'expérience des malades) ou au contraire, est-ce une maladie qui nait dans le cerveau et se propage aux extrémitées (hypothèse majoritaire chez les scientifiques et dérivée de ce que l'on observe après un AVC dans la zone motrice du cerveau). Les scientifiques partisans de chacune des deux opinions ont à de multiples reprise prouvé que "l'autre" hypothèse était fausse, ce qui n'est guère informatif.
Les commandes de mouvement initiées par des neurones de la zone motrice du cortex cérébral sont transmises aux neurones moteurs supérieurs de la moelle épinière via le tractus corticospinal. Dans la moelle épinière ces commandes sont transmises aux neurones moteurs inférieurs qui à l'autre extrémité, sont reliés aux muscles.
Les scientifiques Japonais ont supposé que la protéine (TDP-43) se propage anormalement dans ces circuits neuronaux. Jusqu'à présent, on pensait que TDP-43 était cantonné à l'intérieur des neurones et des cellules non-neuronales.
Les auteurs ont établi de nouveaux modèles de SLA de souris qui induisaient initialement des inclusions de TDP-43 mutant dans des types neuronaux ou cellulaires spécifiques dans les circuits moteurs, et ils ont étudié si le TDP-43 et les processus pathologiques pertinents se propageaient à travers les connexions neuronales ou cellulaires.
Les auteurs ont d'abord développé des modèles de SLA qui induisaient principalement des inclusions de TDP-43 dans les neurones corticospinaux, les motoneurones spinaux ou le muscle squelettique des membres antérieurs, en utilisant le virus adéno-associé (AAV) exprimant le mutant TDP-43.
Ils ont ensuite examiné comment le TDP-43 depuis des motoneurones spécifiques, ce propage à d'autres neurones moteurs entrainant la progression de la maladie. Les données ont révélé que le mutant TDP-43 se propageait à travers les connexions neurogliales de manière antérograde dans la voie corticospinale, alors qu'il présentait différentes propriétés dégénératives rétrogrades dans les circuits spinaux. Cela suggère que le TDP-43 pathogène peut induire des mécanismes antéro- et rétrogrades distincts de dégénérescence du système moteur dans la SLA.
Les auteurs ont constaté que le TDP-43 induit dans les neurones corticospinaux était transporté le long des axones de manière antérograde et transféré aux oligodendrocytes le long du tractus corticospinal (CST), coïncidant avec une légère dégénérescence des axones. Lorsque le TDP-43 anormal a été induit dans le cortex cérébral, le cortex cérébral et les axones subissent une dégénérescence et que les oligodendrocytes du tractus corticospinal adoptaient une morphologie réactive. Mais, bien que le TDP-43 soit apparu dans le tractus corticospinal, il ne s'est pas propagé à la moelle épinière. Les oligodendrocytes sont des cellules non neuronales qui assistent les neurones pour faciliter la transmission du signal neuronal, en enveloppant les axones d'une couche protectrice appelée myéline. C'est à dire en langage simple qu'on a bien une progression de la maladie depuis le cerveau vers la moelle épinière, mais l'atteinte est légère.
En revanche, le TDP-43 introduit dans les motoneurones inférieurs ne s'est pas propagé de manière rétrograde aux neurones corticaux ou aux motoneurones supérieurs. Cependant, il a induit une perte extrême en peu de temps des motoneurones inférieurs voisins. La dégénérescence intraspinale a en outre entraîné une atrophie musculaire sévère. De plus, il a été constaté que non seulement les motoneurones, mais également d'autres interneurones de la moelle épinière qui communiquent avec la zone environnante, étaient induits à mourir. De plus, parallèlement à la perte de motoneurones, les muscles se sont également atrophiés à un degré élevé, provoquant des troubles du mouvement. Mais le TDP-43 muté lui-même ne s'est pas propagé aux neurones moteurs supérieurs, au cortex cérébral ni aux muscles. Ce n'est donc pas une progression rétrograde mais plutôt latérale.
Enfin, le TDP-43 induit dans les muscles squelettiques ne s'est pas propagé rétrogradement aux neurones inférieurs spinaux. L'induction de TDP-43 aberrant dans le muscle a augmenté le nombre de fibres régénérantes, mais n'a pas provoqué d'atrophie musculaire ni de dyskinésie. De plus, aucune propagation du TDP-43 à la moelle épinière n'a été observée
Tsuboguchi et al., Acta Neuropathologica 2023.
La FDA et l'agence Européenne des médicaments ont exprimés de nombreux doutes sur l'efficacité de ce médicament au cours de l'essai CENTAUR.
Ces doutes concernent l'exclusion d'un certain nombre d'évènements défavorables lors de l'analyse statistique, ainsi que le fait que certains patients ont aussi reçu du Riluzole et de l'Edaravone.
En particulier il y a plus de patients ayant reçu de l'Edaravone dans la branche contrôle que dans la branche traitement, or certains scientifiques et agences du médicament pensent que l'Edaravone a un effet négatif sur l'évolution de la maladie. Certains médecins ont également attribué les "bons" résultats au TUDCA.
Au final à 24 mois il n'y a pas d'amélioration de la survie.
In the case of ALS, the clusters of TDP-43 are also located in the cytosol, i.e. where the proteins are produced, before being folded up in the ER and then sent to their place of use by the Golgi apparatus. After shipment, TDP-43 should be in the nucleus.
Des preuves cliniques et épidémiologiques établissent un lien entre les altérations métaboliques et l'apparition et la progression de la sclérose latérale amyotrophique. Ces défauts métaboliques précèdent les symptômes moteurs, ce qui suggére que ces défauts sont au moins en partie à l'origine de la SLA.
Des scientifiques se sont demandé quel était l'impact de l'exposition aux stéroïdes endogènes et synthétiques chez les patientes atteinte de la SLA. Ils ont comparé cet impact à celui d'un groupe comparable mais ne souffrant pas de la SLA.
The authors initially hypothesized that activation of the inhibitory co-receptor PD-1 by recombinant PD-L1 would be anti-inflammatory. However, recombinant PD-L1 ligand and recombinant PD-1 receptor were strongly pro-inflammatory.
Then they abandoned the PD-L1 strategy and chose a strategy with dimethyl fumarate (DMF), a drug approved against two autoimmune diseases, multiple sclerosis and psoriasis, and the cGAS- STING H-151 involved in autoimmunity.
Les inhibiteurs classiques de mTOR tels que la rapamycine ou la metformine peuvent améliorer les dommages aux neurones. Une autre approche importante pour lutter contre les ND est l'utilisation de produits/composés naturels comprenant des antioxydants, des flavonoïdes, des polyphénols et des acides gras polyinsaturés (PUFA). Diverses études ces dernières années ont montré les effets bénéfiques des acides gras poly insaturés (AGPI) oméga-3 à travers divers mécanismes dont des effets anti-inflammatoires. Les acides gras oméga-3 les mieux étudiés sont l'acide docosahexaénoïque (DHA), l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et l'acide α-linolénique (ALA).
SOD1, a protein involved in 2% of ALS cases contains a binuclear Cu/Zn site in each subunit. So it seems there is some relation between copper and ALS. It is believed that CuATSM's mechanism of action involves restoring the balance of copper ions and preventing the buildup of toxic forms of copper. But this is at best highly speculative.