Scientists tell that ALS is a disease striking upper motor neurons, which in a cascade effect, affects the lower motor neurons and muscles. Yet this does not match the patient's experience. For them, symptoms often start with weakness, unreliability, and thinning of the thumb or calf, and with time the disease progresses to other (skeletal) muscles.

Scientific approaches are focussing on healing upper motor neurons (with a complete lack of success, which hints that we understand nearly nothing in this area) or replacing them (there are still no clinical studies).

For most scientists, it would be meaningless to try to replace muscles in ALS patients, as the upper motor neurons are dead (despite evidence they are not) new muscles would never be usable and therefore waste and die quickly.

And anyway grafting muscles on neuromuscular junctions is an extraordinarily difficult problem.

Yet there are contrarians: Scientists have recently unveiled an approach to address the devastating effects of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), on muscle weakness. Their research introduces a novel technique involving a combination of grafted replacement motor neurons and optical nerve stimulation.

By employing a two-pronged strategy—grafting modified motor neurons and using light-based nerve stimulation—the researchers managed to rejuvenate muscle function, marking a tiny step toward devising effective therapies for ALS.

Led by Dr. Barney Bryson, the team of scientists had shown potential in restoring muscle denervation in a mouse model by utilizing optical nerve stimulation. This method hinged on grafting replacement motor neurons that were engineered to be light-sensitive, enabling their activation through an external light source.

In this latest study, the initial objective was to ensure the survival of donor motor neurons during the grafting process, overcoming potential immune system rejection. After determining that conventional immunosuppressive drugs were not viable for ALS mice, the researchers experimented with a specific antibody known as H57-597, which successfully prevented graft rejection and began reconnecting nerves to target muscles. Despite these positive outcomes, the force generated by muscle contractions was relatively weak, prompting the team to further refine their strategy.

Recognizing that neuromuscular junctions—the connection points between nerves and muscles—are influenced by regular stimulation, the scientists introduced a wireless optical stimulation system to enforce consistent muscle contractions for an hour each day. Astonishingly, after 21 days of this optical stimulation training, the mice exhibited an astonishing 13-fold enhancement in muscle contraction force. That would be nearly three years of rehabilitation therapy in humans.

These findings carry immense significance, demonstrating that even in the advanced stages of ALS, affected muscles remain amenable to reinnervation by healthy replacement motor neurons.

The strategy suggests the feasibility of a treatment that could potentially be universally applied to all ALS patients regardless of the kind of ALS they have (familial or sporadic).

More significantly, it tells that the model of ALS progression which was derived from stroke ~150 years ago and mostly never questioned since all these decades, is simply wrong.

However, significant challenges remain before this approach can transition to clinical use. Subsequent studies are necessary to confirm the efficacy of the grafting procedure with human motor neurons and to evaluate whether it can genuinely enhance patients' quality of life. Furthermore, the technique's applicability to other forms of MND, particularly those with longer life expectancies, must be investigated to ascertain its long-term effectiveness.

In conclusion, the study's senior author, Linda Greensmith, emphasizes that the findings underline the robustness of replacing motor neurons to reinnervate muscles even in advanced ALS stages. Should this approach successfully translate to ALS patients, it holds the potential to revolutionize treatment by employing a single type of motor neuron for various muscles, simplifying the therapy and making it more widely accessible. The introduction of this approach could be a game-changer in the ongoing battle against ALS and other related neuromuscular conditions.

La sclérose latérale amyotrophique (dite aussi maladie de Charcot) est une maladie incurable qui provoque une faiblesse musculaire dans tout le corps, rendant les mouvements et la respiration de plus en plus difficiles jusqu'au décès. La maladie commence souvent par un problème apparemment musculaire dans le pouce ou le mollet et cette faiblesse s'étend progressivement au reste des muscles du corps que l'on contrôle consciemment (muscles dit "squelettiques").

On a trouvé de multiples causes génétiques à la SLA dite familiale, mais celle-ci ne représente qu'un faible pourcentage de l'ensemble des cas. Par contre dans la plupart des cas on trouve dans les cytoplasme des neurones moteurs, des amas d'une protéine nommée TDP-43. Ces amas souvent comporte seulement des fragments de cette protéine qui de plus est dépliée, c'est à dire non fonctionnelle.

On ne sait pas si TDP-43, qui est indispensable à la survie, est une cause de la maladie ou une conséquence d'événements tels qu'une infection virale. De tels interrogations existent aussi dans le cas de la maladie d'Alzheimer ou de Parkinson.

Ce qui est sur c'est que les mutations de cette protéine sont souvent délétères, ce qui n'étonnera personne, et qu'un surcroît ou un défaut de TDP-43 est lui aussi délétère.

Une autre controverse concerne aussi le sens de propagation de la maladie, se propage t-elle depuis les extrémitées vers le cerveau (ce qui correspond à l'expérience des malades) ou au contraire, est-ce une maladie qui nait dans le cerveau et se propage aux extrémitées (hypothèse majoritaire chez les scientifiques et dérivée de ce que l'on observe après un AVC dans la zone motrice du cerveau). Les scientifiques partisans de chacune des deux opinions ont à de multiples reprise prouvé que "l'autre" hypothèse était fausse, ce qui n'est guère informatif.

Une nouvelle étude par des scientifiques Japonais tend à dire que les deux hypothèses sont vrais mais ne sont pas assez précises dans leur formulation.

Les commandes de mouvement initiées par des neurones de la zone motrice du cortex cérébral sont transmises aux neurones moteurs supérieurs de la moelle épinière via le tractus corticospinal. Dans la moelle épinière ces commandes sont transmises aux neurones moteurs inférieurs qui à l'autre extrémité, sont reliés aux muscles.

Les scientifiques Japonais ont supposé que la protéine (TDP-43) se propage anormalement dans ces circuits neuronaux. Jusqu'à présent, on pensait que TDP-43 était cantonné à l'intérieur des neurones et des cellules non-neuronales. Les auteurs ont établi de nouveaux modèles de SLA de souris qui induisaient initialement des inclusions de TDP-43 mutant dans des types neuronaux ou cellulaires spécifiques dans les circuits moteurs, et ils ont étudié si le TDP-43 et les processus pathologiques pertinents se propageaient à travers les connexions neuronales ou cellulaires.

Les auteurs ont d'abord développé des modèles de SLA qui induisaient principalement des inclusions de TDP-43 dans les neurones corticospinaux, les motoneurones spinaux ou le muscle squelettique des membres antérieurs, en utilisant le virus adéno-associé (AAV) exprimant le mutant TDP-43.

Ils ont ensuite examiné comment le TDP-43 depuis des motoneurones spécifiques, ce propage à d'autres neurones moteurs entrainant la progression de la maladie. Les données ont révélé que le mutant TDP-43 se propageait à travers les connexions neurogliales de manière antérograde dans la voie corticospinale, alors qu'il présentait différentes propriétés dégénératives rétrogrades dans les circuits spinaux. Cela suggère que le TDP-43 pathogène peut induire des mécanismes antéro- et rétrogrades distincts de dégénérescence du système moteur dans la SLA.

• Les auteurs ont constaté que le TDP-43 induit dans les neurones corticospinaux était transporté le long des axones de manière antérograde et transféré aux oligodendrocytes le long du tractus corticospinal (CST), coïncidant avec une légère dégénérescence des axones. Lorsque le TDP-43 anormal a été induit dans le cortex cérébral, le cortex cérébral et les axones subissent une dégénérescence et que les oligodendrocytes du tractus corticospinal adoptaient une morphologie réactive. Mais, bien que le TDP-43 soit apparu dans le tractus corticospinal, il ne s'est pas propagé à la moelle épinière. Les oligodendrocytes sont des cellules non neuronales qui assistent les neurones pour faciliter la transmission du signal neuronal, en enveloppant les axones d'une couche protectrice appelée myéline. C'est à dire en langage simple qu'on a bien une progression de la maladie depuis le cerveau vers la moelle épinière, mais l'atteinte est légère.

• En revanche, le TDP-43 introduit dans les motoneurones inférieurs ne s'est pas propagé de manière rétrograde aux neurones corticaux ou aux motoneurones supérieurs. Cependant, il a induit une perte extrême en peu de temps des motoneurones inférieurs voisins. La dégénérescence intraspinale a en outre entraîné une atrophie musculaire sévère. De plus, il a été constaté que non seulement les motoneurones, mais également d'autres interneurones de la moelle épinière qui communiquent avec la zone environnante, étaient induits à mourir. De plus, parallèlement à la perte de motoneurones, les muscles se sont également atrophiés à un degré élevé, provoquant des troubles du mouvement. Mais le TDP-43 muté lui-même ne s'est pas propagé aux neurones moteurs supérieurs, au cortex cérébral ni aux muscles. Ce n'est donc pas une progression rétrograde mais plutôt latérale.

• Enfin, le TDP-43 induit dans les muscles squelettiques ne s'est pas propagé rétrogradement aux neurones inférieurs spinaux. L'induction de TDP-43 aberrant dans le muscle a augmenté le nombre de fibres régénérantes, mais n'a pas provoqué d'atrophie musculaire ni de dyskinésie. De plus, aucune propagation du TDP-43 à la moelle épinière n'a été observée

Tsuboguchi et al., Acta Neuropathologica 2023.

Here is a study on FUS ALS which proposes that FUS ALS patients might benefit from administration of interferon-gamma (IFNγ). Interferon-γ 1b is approved by the U.S. Food and Drug Administration to treat chronic granulomatous disease and osteopetrosis. In approximately 90% of cases, ALS is sporadic, but around 10% of patients exhibit familial mutations. Subtypes of ALS are categorized based on the affected gene, including superoxide dismutase 1 (SOD1), TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43), chromosome 9 open reading frame 72 (C9ORF72), and Fused in Sarcoma (FUS), with FUS leading to one of the most aggressive and early-onset forms of the disease.

FUS is a component of the heterogeneous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP) complex and is involved in DNA/RNA binding, DNA damage repair, splicing, and various aspects of RNA metabolism. Over 50 different FUS gene mutations have been identified in ALS patients. Mutations often affect the nuclear localization signal (NLS) domain, leading to improper cytoplasmic localization and nuclear clearance of FUS, resulting in an aggressive pathological phenotype. The most common FUS mutation affects arginine 521 (R to H, C, or G). Incorrect FUS localization also occurs in other forms of familial and sporadic ALS cases, suggesting a common mechanism.

Studying ALS pathobiology is challenging due to the high costs and morbidity associated with the disease. Reliable disease models are essential, so the study used induced pluripotent stem cells (iPSCs) derived from FUSR521H ALS patients to generate motor neurons (motoneurons) for research.

As iPSCs rejuvenate as a result of reprogramming and ALS symptoms are primarily associated with aging, the authors exposed iPSC-derived motor neurons to oxidative stress (by means of sodium arsenite) to model aging-associated effects.

These models revealed that ALS motor neurons are more sensitive to oxidative stress than control motor neurons. ALS iPSC-derived motoneurons exhibited abnormal cytoplasmic FUS localization, reduced translation rates, and increased sensitivity to oxidative stress-induced apoptosis.

The study further explored altered gene expression patterns and signaling pathways in FUS ALS motoneurons.

As cytokine measurements showed reduced secreted IFNγ in FUS ALS motorneurons treated with sodium arsenite, and as authors recently found that inflammatory cytokines can protect cells from stress-induced cell death (Hong et al., 2022), they tested whether this was also true for FUS ALS motorneurons.

For this, the scientists supplemented sodium arsenite-treated FUS ALS motorneurons with IFNγ and found that this indeed increased viability of FUS ALS motorneurons to levels similar to SA-treated control motorneurons.

Furthermore, IFNγ treatment reduced the fraction of apoptotic FUS ALS motorneurons following sodium arsenite exposure. Importantly, they also found that IFNγ treatment resulted in an increased IFNγ transcriptional response in SA-treated ALS motorneurons, indicating that IFNγ treatment was sufficient to rescue the impaired IFNγ response observed in SA-treated ALS motorneurons.

As treatment with interferon-gamma (IFNγ) reduced oxidative stress-induced apoptosis and improved translation rates and nuclear FUS localization in FUS ALS motoneurons, the authors suggest that early-diagnosed FUS ALS patients might benefit from IFNγ treatment to slow disease progression.

While this is not suggested by the study, one might reflect that the described effects of FUS in ALS are similar to SOD1 and TDP-43 ALS, so maybe IFNγ treatment might be beneficial in these cases also.

In summary, the study investigates the impact of FUS mutations on ALS using iPSC-derived motoneurons, revealing insights into the disease's underlying molecular mechanisms and proposing potential therapeutic strategies involving IFNγ treatment.

Le médicament d'Amylyx connu sous les noms d'AMX0035, Relyvrio ou Albrioza est actuellement en cours d'essai clinique de phase III PHOENIX (NCT05021536). La FDA et l'agence Européenne des médicaments ont exprimés de nombreux doutes sur l'efficacité de ce médicament au cours de l'essai CENTAUR. Ces doutes concernent l'exclusion d'un certain nombre d'évènements défavorables lors de l'analyse statistique, ainsi que le fait que certains patients ont aussi reçu du Riluzole et de l'Edaravone. En particulier il y a plus de patients ayant reçu de l'Edaravone dans la branche contrôle que dans la branche traitement, or certains scientifiques et agences du médicament pensent que l'Edaravone a un effet négatif sur l'évolution de la maladie. Certains médecins ont également attribué les "bons" résultats au TUDCA. Au final à 24 mois il n'y a pas d'amélioration de la survie. Vous pouvez consulter l'avis initial de la FDA içi:

Finalement la FDA a donné son autorisation sous condition d'un engagement d'Amylyx de retirer volontairement le médicament s'il ne montre pas d'efficacité dans son essai de phase 3 en cours.

Un problème qui n'est jamais soulevé est qu'il est recommandé d'avoir une alimentation dépourvue en protéines avec du phénylbutyrate de sodium! Au contraire pour les malades de la SLA il est recommandé d'avoir un haut régime protéique pour lutter contre la perte musculaire.

Il n'en reste pas moins que c'est le seul médicament qui pour l'instant semble donner quelques espoirs.

Aujourd'hui et dans l'attente des résultats de l'essai clinique PHOENIX, AMX0035 n'est autorisé qu'aux USA (conditionnellement) et au Canada. Dans d'autres pays et dans certain centres SLA, il est possible d'y accéder à titre exceptionnel.

A priori AMX0035 semble être un médicament très peu couteux à la production. C'est une poudre pour suspension buvable, combinant deux poudres:

• Phénylbutyrate de sodium (PB) : 3 g

• Taurursodiol (TURSO ou TUDCA) : 1 g

La posologie est de 1 sachet deux fois par jour, matin et soir (BID).

Il est étonnant que ce médicament ne soit pas, (comme pour l'AMMONAPS) encapsulé dans une pilule. Cela permettrait: - De dissimuler le goût atroce. - D'avoir une meilleur assimilation, car avec une poudre, la plus grande partie du produit doit se décomposer dans le bain d'acide de l'estomac. C'est vrai que la forme en poudre convient particulièrement pour les patients équippés d'une sonde de gastrostomie ou d'une sonde nasogastrique.

Le traitement des maladies du métabolisme du cycle de l'urée, se fait avec du phénylbutyrate de sodium, commercialisé sous les noms de Buphenyl ou AMMONAPS en comprimés de 500mg.

Amylyx a annoncé un prix annuel pour Relyvrio de $158,000, soit $433 par jour.

Des internautes font confectionner ce médicament par leur pharmacie, en effet dans certains pays les pharmaciens ont le droit de confectionner des produits ayant obtenus l'autorisation de mise sur le marché.

L'organisation ALS.org mentionne même cette possibilité:

Cela semble pourtant une option peu intéressante. La dose journalière de Phénylbutyrate de sodium coûte plus de 3 000 € chez les grands fournisseurs comme SIGMA-ALDRICH. Le prix du TUDCA est négligeable en comparaison.

Une autre possibilitée consiste évidemment à se faire prescrire du Buphenyl/AMMONAPS sous la forme de comprimés ou poudre suivant les besoins et d'acheter du TUDCA sur Internet

The accumulation of toxic protein clumps is a crucial contributor to cell damage in people with ALS (TDP-43), Alzheimer's disease (beta-amyloid), or Parkinson's disease (alpha-synuclein). These aggregates are composed of abnormal proteins that fail to acquire their standard three-dimensional shape. In the case of ALS, the clusters of TDP-43 are also located in the cytosol, i.e. where the proteins are produced, before being folded up in the ER and then sent to their place of use by the Golgi apparatus. After shipment, TDP-43 should be in the nucleus.

Arimoclomol is an oral therapy that increases the production of heat shock response proteins (HSPs), which help misfolded proteins to their normal shape. HSPs also direct the removal of abnormal proteins when refolding is not possible.

One would therefore think that if ALS is primarily a problem with folding proteins, therapies that help misfolded proteins acquire their typical configuration should slow the progression of ALS. This has been tested with Arimoclomol. For once a clinical trial would have been launched on a drug that seemed to have a good chance of succeeding (oddly drug targets in most clinical trials in neurodegenerative diseases seem to be based on non-scientific criteria).

Arimoclomol was evaluated in a previous Phase 2/3 clinical trial (NCT00706147) in 36 patients with rapidly worsening ALS due to SOD1 mutations. The choice to select SOD1 patients is quite curious. There are countless SOD1 mutations, with consequences ranging from extremely rapid deterioration (a few months) to extremely slow deterioration (death after 10 years). There are therefore probably multiple mechanisms of action at work.

On the other hand, SOD1 mutations are only present in 5% of ALS cases. But SOD1 mutations were the first mutations discovered in ALS and are by far the most studied for 30 years, yet without significant progress being recorded.

Although this clinical trial did not show statistically significant results, the company Orphazyme managed to find funding for a phase III trial. The Phase 3 ORARIALS-01 trial (NCT03491462) studied arimoclomol in 245 adults with ALS. This clinical trial did not achieve its objectives. Arimoclomol did not prolong the life of patients or even delay the progression of disability in people with the disease. In other words, it was a spectacular failure, like almost all clinical trials in ALS.

Although I am neither a doctor nor a scientist, this made me think that the premises for rationale of arimoclomol in ALS were false. Personally, since that time, I am convinced that ALS is due to a cellular stress response that does not stop and which therefore destroys not only neurons but also muscle cells.

Indeed, the response to cellular stress consists of an almost total shutdown of the cell, this shutdown cannot be permanent. This stop explains very well the loss of muscle mass (which scientists explain by the death of motor neurons, while this loss occurs before motor neurons death).

From this perspective (very personal), any action aimed at increasing the energy expenditure of the cell (it takes energy to fold proteins), is doomed to failure.

Yet the scientists behind arimoclomol in 2004, seem to be back at the lab table. This time they are no longer interested in SOD1 mutations but in VCP mutations. VCP mutations are very rare, less than 1% of ALS cases. They conducted a study of arimoclomol in mice with a mutation in valosin-containing protein (VCP) that causes both ALS and FTD in patients.

Similar to studies of arimoclomol in SOD1 mice, enhancement of the heat shock response ameliorated the ALS/FTD-like phenotype in the spinal cord and brain of VCP mutant mice. Arimoclomol prevents neuronal loss in it. Additionally, in human cell models, the authors demonstrate improvements in pathology in VCP mutant patient fibroblasts and iPSC-derived motor neurons.

The scientists suggest that targeting HSP may have therapeutic potential, not only in non-SOD1 ALS, but also for the treatment of FTD.

Errare humanum perseverare diabolicum

L'accumulation d'amas de protéines toxiques est un contributeur crucial aux dommages cellulaire chez les personnes atteintes de SLA (TDP-43), de la maladie d'Alzheimer (beta amyloïdes) ou de Parkinson (alpha-synuclein). Ces amas sont composés de protéines anormales qui ne parviennent pas à acquérir leur forme tridimensionnelle standard. Dans le cas de la SLA, les amas de TDP-43 sont aussi localisés dans le cytosol, c'est à dire là où les protéines sont produites, avant d'être repliées dans l'ER puis expédiées vers leur lieu d'utilisation par l'appareil de Golgi. Après expédition TDP-43 devrait se trouver dans le noyau.

L'arimoclomol est une thérapie orale qui augmente la production de protéines de réponse au choc thermique (HSP), qui stabilisent les protéines mal repliées et les aident à acquérir leur forme normale. Les HSP dirigent également l'élimination des protéines anormales lorsque le repliement n'est pas possible.

On pourrait donc penser que s'il s'agit en premier lieu d'un problème de repliement, les thérapies qui aident les protéines mal repliées à acquérir leur configuration typique devraient ralentir la progression de la SLA. Cela a été testé avec Arimoclomol. Pour une fois un essai clinique aurait été lancé sur un médicament qui semblait avoir une bonne chance de réussir (bizarrement la plupart des essais cliniques dans les maladies neurodégénératives semblent se faire sur des critères non-scientifiques).

L'arimoclomol a été évalué dans un essai clinique de phase 2/3 antérieur (NCT00706147) chez 36 patients atteints d'une SLA s'aggravant rapidement en raison de mutations SOD1. Le choix de sélectionner des patients SOD1 est assez curieux. Il y a d'innombrables mutations de SOD1, avec des conséquences qui vont de la détérioration extrêmenent rapide (quelques mois) à une détérioration extrêmement lente (décès en 10 ans ou plus). Il y a donc probablementde multiples mécanismes d'action à l'oeuvre. D'autre part l'ensemble des mutations de SOD1 n'est présent que dans 5% des cas de SLA. Mais les mutations de SOD1 sont les premières mutations découvertes dans la SLA et sont de très loin les plus étudiés sans que des progrès maanifestes soient enregistrés depuis 30 ans.

Bien que cet essai clinique n'est pas montré de résults statistiquement significatifs, la société Orphazyme a réussi à trouver le financement pour un essai de phase III. L'essai de phase 3 ORARIALS-01 (NCT03491462) a étudié l'arimoclomol chez 245 adultes atteints de SLA. Cet essai clinique n'a pas atteint ses objectifs. L'arimoclomol n'a pas prolongé la vie des patients ni même retardé la progression de l'invalidité chez les personnes atteintes de la maladie. Autrement dit ça a été un raté spectaculaire, comme la quasi totalité des essais cliniques en matière de SLA.

Bien que je ne soit ni médecin, ni scientifique, cela m'a fait penser que les prémisses du raisonnement préconisant Arimoclomol étaient fausses. Personnellement je suis persuadé que la SLA est due à une réaction de type réponse au stress cellulaire qui ne s'arrête pas et qui détruit les neurones, mais aussi les cellules des muscles. En effet le réponse à un stress cellulaire consiste en un arrêt quasi total de la cellule, cet arrêt ne peut être permanent. Cet arrêt explique très bien la perte de masse musculaire (que les scientifiques expliquent par la mort des motoneurones, alors que cette perte arrive avant cette mort).

Dans cette perspective (toute personnelle), toute action visant à accroitre la dépense énergétique de la cellule (il faut de l'énergie pour replier les protéines), est vouée à l'échec.

Pourtant les scientifiques à l'origine de l'arimoclomol en 2004, semblent être de retour à la table de laboratoire. Cette fois ils ne s'intéressent plus aux mutation SOD1, mais aux mutation de VCP. Les mutations de VCP sont très rares, moins de 1% des cas de SLA. Ils ont mené une étude de l'arimoclomol chez des souris présentant une mutation de la protéine contenant de la valosine (VCP) qui provoque à la fois la SLA et la FTD chez les patients.

Comme dans les études d'arimoclomol sur des souris SOD1, l'amplification de la réponse au choc thermique a amélioré le phénotype de type ALS/FTD dans la moelle épinière et le cerveau des souris mutantes VCP. Arimoclomol y prévient la perte neuronale. De plus, dans des modèles de cellules humaines, les auteurs démontrent des améliorations de la pathologie dans des fibroblastes de patients mutants VCP et des motoneurones dérivés d'iPSC.

Les scientifiques suggèrent que le ciblage de la HSP peut avoir un potentiel thérapeutique, non seulement dans la SLA non-SOD1, mais également pour le traitement de la FTD.

Errare humanum perseverare diabolicum

Voici un article écrit par des chercheurs brilliants comme Albert Ludolph ou encore Edward Kasarskis dont nous avons implémenté le calculateur de calories pour patient atteint de la SLA. On pensait classiquement que la sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) était une maladie neurodégénérative complexe qui n'affectait que les motoneurones du système moteur.

Cependant au cours des 20 dernières années, la recherche a commencé à considérer les caractéristiques autres que motrices de la maladie, notamment la perte musculaire considérable. Des preuves cliniques et épidémiologiques établissent un lien entre les altérations métaboliques et l'apparition et la progression de la sclérose latérale amyotrophique. Ces défauts métaboliques précèdent les symptômes moteurs, ce qui suggére que ces défauts sont au moins en partie à l'origine de la SLA.

On sait que nombre de facteurs, certains non-intuitifs, peuvent modifier l'expression des protéines (qui est à l'origine de la perte musculaire). Par exemple la perception olfactive des bactéries modifie l'expression de gènes, la réponse immunitaire ainsi que la réponse au choc thermique chez les vers.

Parmi les caractéristiques non motrices de la SLA, il a été démontré de manière constante que l'état nutritionnel (par exemple, la malnutrition) et l'équilibre métabolique (par exemple, la perte de poids et l'hypermétabolisme) contribuent à une progression plus rapide de la maladie et/ou à un décès plus précoce.

Plusieurs changements cellulaires complexes observés dans la SLA, y compris le dysfonctionnement mitochondrial, commencent également à être démontrés comme contribuant à l'échec bioénergétique. L'épuisement énergétique qui en résulte dans les neurones à forte demande énergétique les rend sensibles à l'apoptose.

Même si l'on ne comprend pas la cause de la dérégulation métabolique dans la SLA, les déséquilibres peuvent nécessiter des interventions d'apport énergétique, par voie orale ou par gastrostomie.

On connait des composés qui exercent une neuroprotection dans des modèles de SLA in vivo et in vitro. Des études sur des modèles de souris et des essais sur des patients ont démontré un rôle thérapeutique potentiel pour les régimes hypercaloriques dans la SLA. Malheureusement la plupart des essais cliniques dans ce domaine n'ont réussi à fournir que des avantages modestes aux personnes vivant avec la SLA. Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours pour évaluer l'efficacité de la modification de l'équilibre énergétique dans la SLA.

Malheureusement, un régime hypercalorique peut entraîner des effets secondaires gastro-intestinaux et une perte d'appétit, ce qui est contre-productif. Les difficultés de mastication et de déglutition rendent l'alimentation des malades de la SLA très difficile (dysphagie) et augmentent le risque d'étouffement ou d'aspiration d'aliments dans les poumons.

La clé est probablement de trouver l'équilibre entre un régime riche en calories et l'acceptabilité, de sorte qu'une approche personnalisée d'amélioration bioénergétique avec des interventions nutritionnelles pourrait donner des résultats intéressants dans la SLA.

La sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) a une incidence plus élevée chez les hommes ce qui suggére une influence des homones stéroïdes sexuelles.

Par ailleurs il semble que les hommes atteints de la SLA souffrent d'un faible taux de testostérone. Cela est très intéressant car au contraire d'un traitement scientifique qui étudie de façon isolée le comportement de molécules choisie sur des critères très obscurs, ici on a une approche beaucoup plus globale qui considère un facteur ayant un réel impact sur l'apparition de la maladie. Des scientifiques se sont demandé quel était l'impact de l'exposition aux stéroïdes endogènes et synthétiques chez les patientes atteinte de la SLA. Ils ont comparé cet impact à celui d'un groupe comparable mais ne souffrant pas de la SLA.

Cette exposition a été calculée à partir des résultats d'un questionnaire administré à 158 femmes ménopausées (75 patientes SLA et 83 patientes témoins). Les scientifiques ont pu ainsi calculer la durée de la reproduction, l'exposition endogène aux œstrogènes et à la progestérone à vie, l'utilisation de la pilule contraceptive orale et l'historique de leur maternités.

Les patientes atteintes de SLA présentaient une exposition plus courte aux œstrogènes endogènes et à la progestérone, une proportion plus faible de cancer du sein et 11 % d'entre elles n'avaient aucun antécédent de grossesse alors que seulement 4 % des femmes du groupe témoin étaient dans cette situation.

Les analyses statistiques ont montré que moins de 17 ans d'exposition aux œstrogènes endogènes et un premier cycle menstruel retardé (après 13 ans) constituent des facteurs de risque pour la SLA.

L'analyse de survie de Cox a montré que au delà de 17 ans d'exposition, pour chaque année d'exposition supplémentaire aux œstrogènes endogène, le risque de contracter une SLA diminuait. A contrario, une analyse de régression multivariée a démontré que chaque mois d'utilisation de la pilule contraceptive orale au delà de 40 mois augmentait le risque de SLA.

Ainsi, une exposition plus longue aux stéroïdes sexuels féminins endogènes (âge faible du premier cycle menstruel et plus de grossesses) augmente la survie et réduit la sensibilité à la SLA. En revanche, une exposition plus longue aux stéroïdes sexuels synthétiques (contraceptifs oraux) a montré un impact négatif en réduisant la production de stéroïdes sexuels féminins endogènes ou en raison d'un croisement avec d'autres récepteurs de stéroïdes.

Compte tenu des effets neuroprotecteurs des stéroïdes sexuels, les auteurs suggèrent que des anomalies des composants neuroendocriniens pourraient altérer la fonction motrice chez les femmes atteintes de SLA.